歐盟CEP/COS申請
一、項目簡介
?‌‌ 1、名詞概念
COS/CEP：歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前簡稱COS，現在簡稱CEP；
EDMF：歐洲**主文件（European Drug Master File）；
EDQM：歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；

2、CEP/COS申請
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一、項目簡介
?‌‌ 1、名詞概念
COS/CEP：歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前簡稱COS，現在簡稱CEP；
EDMF：歐洲**主文件（European Drug Master File）；
EDQM：歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；

2、CEP/COS申請
根據歐盟有關指令，任何希望在歐洲共同體市場上市的人用藥品（指制劑藥品）必須通過不同的程序（成員國程序、互認程序、集中程序）向有關主管當局（成員國或EMEA）提出藥品上市許可申請（Marketing Authorization Application，簡稱MAA），經過審查評價后獲得上市許可（Marketing Authorisation ,簡稱MA）后才能夠合法上市。
MAA審評中有關原料藥的信息可通過三種形式提供：

（1）直接包含在MAA的申請文件中
原料藥信息必須全部在MAA文件中公開，以供審查和評價。因此當MA申請人和原料藥供應商不是同一人、而原料藥供應商又不愿意將原料藥的某些有價值信息披露給MA申請人時，這種方式就不適用。

（2）通過EDMF程序
EDMF程序就是原料藥供應商以一個獨立的歐洲**主文件（European Drug Master File,簡稱EDMF）將原料藥的質量信息直接提供給當局，用以支持某一個MAA的評審。
EDMF程序的缺點是，當多個制劑產品的MAA都使用同一個原料藥供應商時，原料藥供應商必須向每一個用戶提供不同要求的信息，而不同藥管當局都要對同一個供應商的同一原料藥各評審一遍，這無論對工業界還是對管制當局都是一種負擔和資源的浪費。這種情況，對于那些有統一歐洲藥典標準的原料藥同樣存在。為此，歐洲委員會通過決議，指定由歐洲藥典委員會分立出“歐洲藥品質量管理局”（European Directorate for the Quality of Medicine, EDQM，一譯“歐洲藥品質量理事會”）,建立新的程序以解決這個難題，此即CEP程序。

（3）CEP程序
法規依據：
1998年，根據《公眾健康委員會決議》（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質量管理局”（EDQM），對于已經收載到《歐洲藥典（EP）》的原料藥啟動了一個獨立的質量評價程序，即“歐洲藥典適用性認證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡稱COS，現稱CEP），對于通過認證的原料藥，將授予一個“歐洲藥典適用性證書”，即CEP證書。如果擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書，審評當局不再對原料藥的質量進行評價。

認證內容：
CEP認證分兩部分工作：申請文件評審和生產現場的符合性檢查。
申請文件評審的核心是《歐洲藥典》能否適用于申請產品的質量控制。
現場檢查的核心是兩個符合：現場實際情況與申請文件符合；產品的生產與歐洲原料藥的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
現場檢查不是所有產品簽發證書的充要條件，但申請人必須承諾無論是證書前或證書后都愿意接受現場檢查。現場檢查通常是高風險產品證書發放的前提條件。
申請人資格：
全世界的原料藥生產商或其代理商均可以作為CEP證書的申請人和證書持有人。
擬申請藥品的資格：
收載于《歐洲藥典》的非專利保護的原料藥均可申請CEP。

二、申請內容
1、現場考察，了解現狀
（1）了解客戶關于CEP申請工作的政策、計劃、目標與要求；
（2）了解申請文件所需要的信息的具備情況；
（3）了解GMP的“軟、硬件”符合情況；
（4）根據現場考察，做出客觀評估，給出評估結論；
（5）結合企業實際，提出總體安排意見，討論確定證書申請項目的政策和策略。
2、申請文件制作
（1）根據總體安排意見及已確定的政策和策略，提出具體的項目工作任務列表。
（2）提供中文申請文件的編寫大綱。
（3）對客戶基礎資料的準備人員進行培訓，包括：歐洲對藥品的一般管制與EDQM；原料藥的CEP申請與歐洲**檔案(EDMF)；CEP編寫大綱培訓(怎樣準備CEP申請文件的基礎材料)。
（4）關鍵與困難信息資料的準備策略。
（5）指導或提供必要的實驗方案。
（6）對客戶提供的中文基礎資料進行審核與確認。
（7）按照客戶提供的基礎材料，編寫制作英文的主體申請文件（M3）。
（8）負責撰寫專家摘要報告（M2）和制作行政申請信息部分（M1）。
（9）負責申請文件的遞交和與歐洲藥管當局的聯絡。
（10）負責申請過程中歐洲藥管當局對申請文件提出的問題做出補充和修正。
3、現場符合性檢查

（1）標準與目標：
以提交的申請文件、歐洲原料藥GMP法規（ICH Q7 GMP）及歐盟其它GMP相關要求和指南為標準，指導和帶領客戶進行生產現場GMP“軟”、“硬”件的整改與完善，幫助客戶全面做好EDQM的“現場符合性檢查”的各項準備工作,*終通過現場檢查。

（2）工作內容：
a. 成立項目工作組，起草建立項目的工作任務列表；
b. 全面了解申請產品的生產工藝、各生產步驟的物流性質、狀態和物流量；
c. 根據生產工藝、各生產步驟的物流性質、狀態和物流量，審核工藝布局的GMP符合性及實際生產的合理性；
d. 全面了解申請產品本身、各種生產用物料和中間體的物質特性，結合各生產步驟的物流性質、狀態和物流量，審核廠房設施、特別是廠房內表面及其附屬小功能設施、設備器具、特別是關鍵設備和器具的GMP符合性、生產適用性和實用性；

e. 結合了解到的申請產品的生產工藝、各生產步驟的物流性質、狀態和物流量，申請產品本身、各種生產用物料和中間體的物質特性，全面審核已建立的GMP管理的文件體系和關鍵文件的完整性與合理性，包括管理規程、操作規程和各種標準文件等；
f. 全面審核GMP體系的運行狀況：按照管理規程、操作規程和各種標準文件，全面審核執行和落實情況，同時審核各種記錄的GMP符合性；
g. 根據現場調查情況，與客戶共同確定工作任務列表；
h. 針對發現的問題和缺陷提出整改意見和方案，根據需要，執行2－4輪的“審計與整改”；
i. 重點專項審核與完善。QC的運行情況：樣品管理與控制、數據管理與控制、儀器設備的驗證/確認及預防性維護保養、分析方法驗證/確認，關鍵操作SOP與記錄等；關鍵生產步驟和關鍵設備的驗證；關鍵設備、設施的預防性維護與保養；生產過程中的特別物料管理；年度質量回顧與變更、偏差處理。
j. 根據實際需要提供培訓，包括ICH Q7 GMP詳解與實踐運用；CEP申請的現場檢查要求；EDQM現場檢查程序及關鍵點；關鍵的驗證；迎檢培訓；實際需要的其他專題培訓。
k. 特殊規程建立、驗證方案提供及其實施指導；
l. 提供專家及技術人員進行的聯合“模擬預檢”，并提出整改意見。
m. 指導填寫現場檢查所必須的工廠主文件（Questionnaire/SMF）。
n. 指導現場檢查的組織和策劃。
o. 參與現場檢查，提供技術翻譯支持。
p. 協助對檢查結果中的缺陷“關閉”并回饋EDQM。
三、常見問題
1、CEP成功申請的*關鍵因素是什么？
2、模塊2（M2）的真正意義是什么？什么樣的資格和資歷才能撰寫M2？
3、模塊2（M2）與模塊3（M3）之間究竟怎樣的關系？
4、雜質和殘留溶劑控制是CEP成功申請的關鍵因素之一，有什么策略嗎？
5、CEP申請中，怎樣把握滿足審評要求和申請成本及維持成本之間的平衡？
6、既然采用的是EP分析方法，還需要進行方法驗證嗎？
7、雜質和殘溶控制的討論怎樣把握其深度？
8、那些物質和溶劑才進行基因毒性討論？
9、CEP認證的現場檢查與CEP簽發什么樣的關系？
10、CEP認證的現場檢查既然是抽查，有什么原則嗎？
11、CEP認證的現場檢查重點之一是高風險產品，什么是高風險產品？
12、申請產品的起始步驟從哪一步開始*適當呢